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重视特发性黄斑裂孔的临床研究

发表日期:2020-08-06 20:15:46

原创 郁艳萍 刘武 眼界 今天

·述评·

重视特发性黄斑裂孔的临床研究

郁艳萍1刘武2

 

【摘要】特发性黄斑裂孔(IMH)是中老年人群的常见病。近年来,随着相干光断层扫描等影像学技术和玻璃体手术技术的普及,业内对该病的临床认识和治疗方法也不断丰富,手术后裂孔的闭合率也明显提高。然而,该病在临床方面还存在许多问题尚未明确。例如全身因素在IMH发病中的作用、性别因素如何影响IMH的临床表现、3期和4期IMH的本质区别、传统的内界膜剥除联合消毒空气填充手术预后的影响因素;相对于对解剖预后的重视程度,目前对该病所致的视物变形、手术区的视网膜敏感度、视觉相关生活质量的评价等除视力以外功能预后的研究;微切口手术条件下视网膜医源性裂孔的发生情况;近年来内界膜瓣技术的兴起,引出了新技术的解剖预后与功能预后是否俱佳的新话题,等等。笔者就IMH的上述相关问题进行评述。

【关键词】特发性黄斑裂孔;玻璃体切除;内界膜;闭合;视功能

 

Pay attention to clinical researches ofidiopathic macular holes   Yanping1,Liu Wu2. 1Doctor′s degree 2017, Beijing Tongren Hospital, Capital MedicalUniversity, Beijing 100730, China; 2Beijing Tongren Eye Center, Beijing TongrenHospital, Capital Medical University, Beijing Ophthalmology and Visual SciencesKey Laboratory, Beijing 100730, China

Corresponding author: Liu Wu, Email: wuliubj@sina.com 

【Abstract】 Idiopathic macular hole (IMH)is a common eye disease of middle-aged and elderly people. With thepopularization of imaging technologies like optical coherence tomography andvitreous surgery technology, people′s perception and treatment methods of this disease are alsoconstantly enriched, and the surgical closure rate of the hole is alsosignificantly improved. However, there are still many problems to be clarifiedin the clinical aspect of this disease. For example, the role of systemic factorsin the pathogenesis of macular hole is unknown. How do gender-related factorsaffect the clinical manifestations of macular hole? What are the essentialdifferences between stage 3 and stage 4 holes? What are the prognostic factorsof traditional internal limiting membrane peeling and air filling surgery? Inaddition, in contrast to the emphasis on the anatomical outcomes, the researchon the functional prognosis of the disease other than vision is stillinsufficient, such as metamorphopsia, retinal sensitivity in the operationarea, evaluation of visual related quality of life, etc. Moreover, theoccurrence of iatrogenic retinal breaks under the condition of micro-incisionsurgery is also one of the concerns in regard of surgical prognosis. Finally,in recent years, the development of internal limiting membrane flap technologyleads to a new topic whether both the anatomical and functional prognosis ofthis technology are satisfactory. Therefore, the above issues of IMH arereviewed and commented.

【Key words】Idiopathic macularhole; Vitrectomy;Internal limiting membrane; Closure; Visual function

 

黄斑裂孔,是黄斑区视网膜神经上皮层的限局性全层缺损。特发性黄斑裂孔(idiopathicmacular hole,IMH)常发生于老年人健康眼,病因不清。目前认为玻璃体后皮质收缩对黄斑前后向及切线向的牵拉力起到重要作用,裂孔的进展则可能与玻璃体的持续牵拉及内界膜对孔缘视网膜的牵拉相关[1]。患者常以中心视力下降、视物变形等症状就诊。对IMH的临床特征及手术效果的研究,有助于临床医师深入认识此种疾病。为进一步探索其发病原因与发病机制提供线索,为进一步改善预后提供指导,因此有必要对此进行重视。


一、IMH的临床特征


(一)IMH的发病特征


根据北京眼病研究、南印度地区眼病研究以及多项西方眼病研究,IMH在人群中的发病率约为0.02%~0.8%[2-3]。单侧IMH患者对侧健眼发生全层黄斑裂孔的概率约为4.3%~15.6%[4-7]。


IMH多发于60岁以上人群,男性与女性患病率之比约为1∶3[3, 8]。此种差异原因尚不清楚,目前认为可能与两性之间显著不同的雌激素水平相关。早前的病例对照研究曾发现,IMH患者的血清雌激素水平、玻璃体雌二醇水平均显著高于对照组,由此部分学者认为,较高的雌激素水平很可能与IMH的发病密切相关[9-10]。但是,亦有较大规模的队列研究发现,通过Logistic回归分析,在女性研究对象中,替代治疗的雌激素疗法与黄斑裂孔发生的风险呈负相关关系[11];Chung等[12]对3例IMH患者行玻璃体切除术联合雌激素拮抗剂治疗后,发现对侧健眼在不同时间间隔之后均发生了黄斑裂孔。因此,推测较高的雌激素水平亦可能为黄斑裂孔发生的保护性因素。


Schwab等[13]对335例正视眼的分析发现,女性发生完全性玻璃体后脱离的年龄显著大于男性。已知玻璃体组织内的黏多糖对玻璃体胶原纤维状态及玻璃体黄斑交界面粘连状态的维持具有较为关键的作用,而玻璃体内黏多糖的合成及代谢与其体内的雌激素水平密切相关[14]。因此,雌激素水平的不同可能导致玻璃体内黏多糖浓度的不同,造成玻璃体黄斑交界面粘连状态的差异,因此出现男女两群体玻璃体后脱离过程中的差异,导致IMH患病率的显著不同[15]。但现有研究结果较为有限,雌激素水平与IMH发病的关系尚不清楚,亦可能存在雌激素之外的其他影响因素。


(二)IMH的分期特征


目前临床应用的IMH分期与更早的分期标准相比,将裂孔直径不足400 靘的IMH归为2期IMH;3期IMH指黄斑中心凹区玻璃体后脱离且裂孔直径≥400 靘的全层黄斑裂孔;4期IMH指完全玻璃体后脱离的全层黄斑裂孔[16]。


2期IMH患者多存在黄斑中心凹区玻璃体黄斑牵拉,且直径不足400 靘,除手术治疗外,部分病例可随诊观察,必要时干预。此期裂孔经玻璃体切除手术治疗后,视力预后优于随诊观察者,且可有效避免裂孔进展为3期或4期后的视力下降。因此,目前2期IMH多采用手术治疗[16-17]。有学者认为,4期IMH的预后可能不及3期IMH[18-19]。笔者团队根据1995年Gass分期标准纳入3期和4期IMH患者315例进行对比研究后发现,患者的年龄、性别、病程、术前视力、裂孔的最小直径、裂孔的底径及裂孔的高度等形态参数均无显著差异。经玻璃体切除联合内界膜剥除术治疗后,一次手术的裂孔闭合率和末次随访的最佳矫正视力亦无显著差异[20]。换言之,对于3期和4期的IMH,分期这一因素并不影响其临床表现及手术预后。这可能是由于在该分期下,裂孔直径不足400 靘者已不列为3期IMH,4期IMH中又鲜有直径不足400 靘者,两者孔径大小不存在显著区别,且两者黄斑中心凹区的玻璃体均已与视网膜神经上皮完全分离,玻璃体牵拉不再对裂孔的进展产生影响。因此,其术前表现无显著差异,经相似的手术处理之后,手术效果亦相近。


(三)不同性别IMH临床表现的特征


IMH患者,男女两性的临床表现存在一定差别。笔者团队针对298例3期和4期IMH的对比研究发现,女性3期裂孔占比约为67%,男性3期裂孔占比约为53%;女性IMH的发病年龄平均约为64岁,男性IMH的发病年龄平均约为65岁;女性IMH的平均直径约为631 靘,男性IMH的平均直径约为577 靘。两者在病程和患眼视力等其他术前临床特征方面无明显差异。但经玻璃体切除联合内界膜剥除术治疗后,两者一次手术后的裂孔闭合率相当,在相近的随访期内,末次随访时的最佳矫正视力亦无显著区别。


上述临床表现的差异,可能与女性眼轴较短和视网膜厚度偏薄等生理性差异相关,亦可能与女性较男性更晚发生完全性玻璃体后脱离、黄斑中心凹区存在较为持续的玻璃体黄斑牵拉相关[13, 21-22]。但生理性差异究竟如何影响男性和女性IMH的发生和发展,以及临床表现的差异为何对两者手术的预后并未产生显著影响,均需进一步研究。


(四)IMH自发愈合的特征


部分IMH可能自发愈合。据笔者团队统计,IMH自愈率约为4%~11.5%,发生自愈的IMH直径约为(178.6 ± 77.3)靘,病程平均约为3个月(96 d)。IMH自愈通常发生在患者首次就诊后3个月(100 d)前后,自愈后患眼视力可获得较为显著的提高(从0.36可提高至0.70水平)[23]。IMH能否自愈,与裂孔直径大小、玻璃体黄斑牵拉的松解、黄斑前膜的产生及裂孔周围存在囊样结构等因素相关;Müller细胞的胶原渗出或延展增殖形成的桥样结构可能促使裂孔自行愈合[23]。由于自发愈合可能性的客观存在,故对IMH患者(尤其是直径相对较小者),建议适当随访观察3个月左右,再行决定是否手术治疗。


二、IMH内界膜剥除术的效果及其影响因素


近年来,尽管内界膜瓣翻转覆盖等新的手术技术不断出现,玻璃体切除联合内界膜剥除术仍然是治疗IMH的经典术式,其有效性及安全性始终是值得不断深入研究的焦点问题。在术后裂孔闭合的解剖效果方面,黄斑裂孔的闭合情况最为令人关注,黄斑中心凹微结构及血流的变化亦不容忽视;术后视功能的预后方面,则应关注视力、视物变形的程度、视网膜电图参数、视网膜的敏感度及视觉生活质量的评分等等;而在手术的安全性方面,术中医源性裂孔的预防和处理同样是值得关注的问题。


(一)恢复解剖结构的效果


1. 裂孔的闭合率:IMH经微切口标准三通道行睫状体平坦部玻璃体切除联合内界膜剥除及惰性气体填充术后,一次手术裂孔的闭合率可达91%~98%[16]。近年来,消毒空气填充被应用于IMH的手术中,其一次手术裂孔的闭合率可达90%[24-27]。在裂孔直径不足600 靘相对较小的IMH中,空气填充与惰性气体填充一次手术裂孔的闭合率未见显著差异[28-29]。笔者团队分析IMH直径>400 靘大孔径300 例患者的资料发现,黄斑裂孔的最小直径是一次手术裂孔闭合与否的唯一显著相关因素。见图1A~1C。对于直径650 靘以下的大IMH,两种气体填充裂孔的闭合率相当,而对于直径650 靘以上者,消毒空气填充的裂孔闭合率仅为71.2%,而惰性气体填充的闭合率为93.5%。消毒空气填充治疗一次手术裂孔的闭合率在总体上低于惰性气体填充,主要表现在对裂孔直径大于650 靘大IMH的治疗上[30]。


2. 黄斑中心凹微结构恢复的情况:IMH的术后视力,取决于光感受器细胞结构和功能恢复的状况。相干光断层扫描可反映黄斑区感光细胞的结构,包括外界膜(external limitingmembrane,ELM)、椭圆体带(ellipsoid zone,EZ)及嵌合体区等层次。见图2A~2C。Kitao等[31]报道,IMH经玻璃体切除联合内界膜剥除术治疗后,其愈合过程大致为胶质增生、外界膜完整性逐步恢复、胶质成分逐步消失、EZ及嵌合体区完整性逐步恢复。术后3个月时,约有60%~80%的IMH术眼的ELM可完整恢复,约有15%~30%术眼的EZ可完整恢复;术后12个月时,ELM恢复完整的IMH术眼约占80%~90%,EZ恢复完整者约占50%~80%[32-33]。ELM完整性的恢复是EZ完整性恢复的前提,其恢复与否可能与IMH的最小直径、底径以及病程等因素有关[32-36]。术后早期ELM的完整性,有可能对术后长期的视力恢复水平有一定预测价值[33]。多数学者认为,术后视力与ELM及EZ的完整性密切相关,但亦有研究结果显示,术后视力与EZ完整性无相关关系[37]。除了不同研究可能对ELM及EZ完整性的定义及测量方法不同外,此现象或许为ELM及EZ的完整性尚不足以代表光感受器细胞的存活、排列及功能状态所致[38]。


3. 血流改变的情况:近年来,相干光断层扫描血管成像技术被广泛应用于黄斑区视网膜和脉络膜血流的研究中。Kim等[39]研究发现,与对侧健眼相比,IMH术后裂孔闭合眼浅层及深层视网膜毛细血管网中心凹无血管区面积(foveal avascular zone,FAZ)的大小无显著差异,而旁中心凹血管密度(尤其在深层视网膜毛细血管网中)较低。Cho等[40]的研究则发现,患眼经手术治疗裂孔闭合后,深层毛细血管网的FAZ仍显著小于对侧健眼。由此可知,IMH的存在可能会降低黄斑中心凹区视网膜的血流,手术治疗使裂孔闭合后,血流可部分恢复。Kim等[39]的研究显示,术后6个月时,深层及浅层视网膜毛细血管网的FAZ均与此时术后视力具有显著的相关性。因此,视网膜血流的状况可能是又一种能够反映视力恢复情况的结构指标。笔者团队的病例对照研究则发现,IMH患眼脉络膜毛细血管层的FAZ及旁中心凹血管密度均小于对侧健眼及正常对照眼,这两项参数的大小均与IMH最小直径及底径呈负相关关系;经手术治疗裂孔闭合1个月后,脉络膜毛细血管的FAZ由术前4.13 mm2提高至4.41 mm2,旁中心凹血管密度则由术前的86%提高至91%,但两者均仍低于对侧健眼[41]。由此可知,IMH的发生与发展所致视网膜神经上皮层的不完整,可能影响脉络膜的血流循环;经手术治疗IMH闭合后,脉络膜毛细血管血流经一段时间能够得到一定恢复。量化的脉络膜毛细血管血流参数或许能够从侧面反映IMH的进展情况及预后。


(二)视功能的预后


1. 视力:IMH行微切口标准三通道经睫状体平坦部玻璃体切除联合内界膜剥除及惰性气体填充术后,患者视力平均约可提高1.5行,约达0.5左右水平[16-17]。笔者团队对3期和4期IMH(裂孔平均最小直径约623 靘)315例患者资料分析发现,经玻璃体切除联合内界膜手术治疗后,平均随访时间约6个月,患眼的最佳矫正视力可由术前的0.1(中位数)水平提高至0.5水平(中位数);惰性气体填充与消毒空气填充术后裂孔闭合眼术后视力无显著差异。国外的研究结果显示,术后3年内,患眼视力可逐步提高,尤其术后6个月至1年内视力提高较为显著[31, 42]。


2. 视物变形的程度:由于黄斑裂孔造成光感受器细胞排列的改变、视网膜外核层紊乱以及孔缘囊腔的存在等原因,患者常出现视物变形症状。临床上常以阿姆斯勒方格表做定性评估,以M值表对其进行量化。通过手术治疗,裂孔闭合后,上述部分因素得以去除,患者视物变形的程度可显著降低[43-44]。笔者团队通过对53例IMH患者的前瞻性研究发现,通过手术治疗黄斑裂孔闭合后,患者M值表的得分由术前的0.95分显著降低至术后的0.50分,视物变形的程度得到了显著改善;术后M值表的平均得分与术前裂孔最小直径、术前M值表的平均得分及术前视力相关。其中,裂孔最小直径可能较裂孔底径等其他参数能够更好地预测术后视物变形改善的情况[45]。原因可能在于,黄斑裂孔术后其最小直径范围内的光感受器细胞为生长、迁移及重新排列最为显著者,其排列的整齐程度及功能的恢复程度决定视物变形症状的改善程度。因此,视物变形程度能够较好地反映裂孔闭合后黄斑中心小凹处光感受器细胞的排列情况,对于全面评价视功能恢复的情况意义重大。


3. 视网膜电图参数:视网膜电图(electroretinogram,ERG)是视网膜电位的综合反映。国内外研究发现,IMH术后裂孔闭合眼的多焦ERG中,中心凹区P1波的振幅可较术前显著提高,且与术后视力呈相关关系,提示ERG可评估术后视网膜功能恢复的情况及视力预后的情况[46-47]。笔者团队对单眼IMH34例患者的研究发现,裂孔闭合后,中心凹及旁中心凹区P波及N1波的振幅从术后3个月至术后6个月时均较术前逐渐恢复;术后3个月时患眼P波的潜伏期较术前一过性延长,至术后6个月时恢复至术前水平。但是,患眼术后的视力与多焦 ERG各项参数无相关性,并未发现术前多焦ERG各参数对患者术后的最佳矫正视力有预测意义[48]。另一方面,Ueno等[49]和朱远飞等[50]的研究结果显示,经玻璃体切除联合内界膜剥除术治疗的IMH患眼,术后裂孔闭合后,其闪光ERG的明视负波的振幅较术前显著降低,提示内界膜剥除、尤其是染色剂辅助内界膜剥除可能对内层视网膜功能产生损害,而此种损害有时并不能为主观视力检测所反映。由此可知,ERG对于IMH术后视功能评估的意义在于其对视网膜不同位置与层次功能反映的客观性,能够作为视力指标的有效补充,全面评价视功能恢复的情况及部分手术操作对视功能的客观影响。


4. 视网膜的敏感度:微视野计可对黄斑区视网膜的敏感度进行定量分析。国外的研究结果显示,IMH术后闭合后,患眼黄斑中心8°及2°范围内视网膜敏感度可较术前显著提高,其值与相应随访时间的术后最佳矫正视力呈良好的相关性,甚至在术后长期视力已无显著提高或保持稳定时能够持续提高,显示出对视功能恢复情况评估的长期、有效的价值[51-52]。同时,视网膜的敏感度亦可应用于内界膜剥除操作对以上范围内视网膜功能影响的评估,但内界膜剥除是否对视网膜敏感度造成损害,目前研究结果不一[53-54]。由于黄斑裂孔大小、内界膜剥除的范围不一,它对于视网膜敏感度的影响范围也不同。在评估术后恢复的情况时,应当考虑裂孔大小因素。笔者团队通过对44例IMH眼的分析发现,患眼的黄斑裂孔视网膜敏感度,即黄斑裂孔及其边缘0.5°范围内的平均视网膜敏感度,在经手术治疗裂孔闭合后4个月时较术前水平显著提高;术后4个月时,患者的最佳矫正视力与术前裂孔最小直径、EZ缺损长度、视力、8°视网膜敏感度及2°视网膜敏感度均具有相关关系。见图3A~3C。但仅仅与黄斑裂孔视网膜的敏感度存在线性相关关系,术前黄斑裂孔视网膜的敏感度越高,术后4个月时患者的视力越好[55]。术后1个月时,内界膜剥除范围内视网膜的敏感度为(26.25±2.31)dB;术后4个月时,内界膜剥除范围内视网膜的敏感度为(27.14±2.45)dB,均较术前的(23.46±3.01 )dB水平显著提高[56]。因此,依据黄斑裂孔大小和范围不同的视网膜敏感度可能是预测IMH术后患者最佳矫正视力更为准确的指标之一,而恰当的内界膜剥除应当不会对相应区域视网膜的敏感度造成损害。


5. 视觉相关的生活质量:上述视功能指标能够反映手术前后黄斑区的功能变化,但难以确切反映IMH患者的生活感受。视觉相关的生活质量,是患者对视功能感受较为全面的主观评价。目前,常以VFQ-25 (The National EyeInstitute 25-Item Visual Function Questionnaire)量表进行分析。既往研究结果表明,通过手术治疗使得黄斑裂孔闭合后,患者的VFQ-25量表总分及各亚项得分均可显著提高,且VFQ-25量表得分提高的程度与术后视力呈现较好的相关性[57-58]。笔者团队曾对53例IMH患者进行前瞻性研究,结果显示单纯玻璃体切除联合白内障手术的患者在术后3个月、术后6个月时VFQ-25量表得分逐步提高(术前81分,术后3个月84分,术后6个月86分);术后得分均显著高于术前得分,且其分值与术后视力及视物变形的程度相关。而单纯玻璃体切除术后6个月时VFQ-25量表得分虽较术前提高,但显著低于术后3个月水平(术前82分,术后3个月88分,术后6个月85分);术后得分与此时白内障程度呈负相关关系[59]。由此可知,视觉相关生活质量是视力、视物变形的程度、屈光间质混浊的程度等因素的综合反映。换言之,患者的视功能改善能够显著提高其相关生活质量,而视觉相关生活质量的提高又能够反映视功能的改善。


(三)术中医源性裂孔近年来,随着玻璃体切除术进入微切口时代以来,IMH手术中医源性裂孔的发生率已大幅降低至约3.6%~18.3%的水平[60]。但由于其在手术过程中仍然常见,且可能导致术中或术后视网膜脱离,影响最终视力的恢复,因而始终是必须引起重视的手术安全性问题之一。

笔者团队分析了364例IMH患者的资料,发现IMH术中医源性裂孔产生的原因主要为诱导玻璃体后脱离过程中玻璃体后皮质对视网膜的牵拉,其次为切除周边玻璃体时对玻璃体基底部视网膜的牵拉。因此,由上述原因引起的两类医源性裂孔分别分布于赤道部至玻璃体基底部后缘之间,以及玻璃体基底部。为避免术中医源性裂孔的发生,术者应当在诱导玻璃体后脱离以及切除周边玻璃体过程中始终保持谨慎,提高对玻璃体视网膜粘连程度感知的敏锐性,适当把握周边玻璃体切除的程度。此外,术闭前必须详细检查360°的周边视网膜,一旦发现医源性裂孔,应立即按规范行激光视网膜光凝封闭裂孔,以防术后视网膜脱离的发生[61]。

 

三、内界膜瓣技术的应用效果


近年来,内界膜瓣技术被应用于黄斑裂孔的手术中,尤其是大IMH以及高度近视黄斑裂孔等。Gu等[62]报道,治疗最小直径>400 靘的大IMH时,内界膜瓣翻转覆盖术和内界膜剥除术一次手术裂孔闭合率分别为95%和87%,视力提高率分别为75%和57%。然而,内界膜瓣翻转覆盖技术在术后视力恢复方面并未显示出优越性,甚至不及内界膜剥除术治疗患眼的术后视力,且在中心凹ELM、EZ等微结构恢复的程度和速度方面,内界膜瓣技术似乎也较差[63-66]。


内界膜瓣技术在裂孔闭合率方面似乎优于内界膜剥除术,但在视功能恢复方面似乎稍有劣势。同时,内界膜瓣技术存在瓣膜制作、覆盖方式及瓣膜固定方式等方面的难度,较为复杂的手术操作是否会对内层视网膜尤其是神经纤维层产生功能损害尚未可知。因此,内界膜瓣技术的适宜指征及确切效果,仍需大规模地临床对照研究来证实。




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